こんにちは。

純炭社長＠糖質制限中の樋口です。

カテゴリ「理系研究職の生き方」では沼津東高校で行った「職業を知るセミナー」の内容や

生徒さんからの質問＋私自身の研究者としての経験を書き綴っています。

今日は「仕事をしていて、楽しいことや苦労することは何ですか？」

という生徒さんからの質問にお答えする形で副作用のことを書きたいと思います。

エリスロポエチン（EPO）は腎性貧血治療薬として有効性が高く、尚且つ、

安全性も高い優れた医薬品として患者さんに大変喜ばれていました。

ところが発売後９年を経過した1999年ころから、

アメリカのジョンソン＆ジョンソンが販売しているエプレックス（EPO製剤の一種）を投与された患者に

赤芽球癆（せきがきゅうろう）という重篤な副作用が頻発したのです。

赤芽球癆は何らかの原因で赤血球が作られなくなる病気です。

エプレックスを投与された患者ではエプレックス（遺伝子組み換えEPO）に対する抗体ができ、

その抗体が患者の体内で作られる内因性EPOの作用までも抑え込んでしまったため、赤芽球癆が発症していたのです。

エリスロポエチン製剤にはキリン・アムジェングループが作ったエポエチンアルファ（日本での商品名はエスポー）と

中外・ジェネティックインスティテュートグループが作ったエポエチンベータ（商品名エポジン）の2種類が存在します。

欧米の副作用報告を見ると圧倒的にエポエチンアルファ（しかもジョンソン＆ジョンソン製）で赤芽球癆が頻発していたため、

エプレックスの安定性に問題があるのではないか？と考えられていました。

しかし、対岸の火事だと放置しておくわけには行きません。

中外製薬の育薬研究部では副作用が発生した場合を想定して、3種類の検査方法を確立して国内での副作用出現に備えていました。

そして、2003年6月。ベルリンで腎臓関係の国際学会（EDTA）が開催されている最中、

ついに副作用の可能性のある患者さんが発見されたのです。

医薬品は厳密なルールの上に副作用報告が義務付けられており、予期せぬ重篤な副作用の場合は、

メーカーが副作用の可能性を知った日から15日以内、

予見できた重篤な副作用の場合には30日以内に厚生労働省に届け出なくてはなりません。

エポジンを担当していた主だったメンバーがベルリンに行ってしまっていたため、

急遽、私が会社を代表して山口県の病院に行くことになりました。

ところが訪問先はアンチ中外製薬で知られた血液内科の先生。

噂では、息子さんが中外製薬研究職の就職試験で落とされてしまい、その後、キリンの研究所に入社したとか・・・・

最悪の場所で最悪の副作用が発生した訳です

平身低頭、誠心誠意を込めて協力をお願いし、保管されていた治療期間中の血清サンプルを分けていただきました。

エポジンの副作用と断定するためには赤芽球癆発症前後でエポジンに対する抗体で生じているか？を調べなければなりません。

ところが、副作用の疑いのある患者さんは県内外の３つの病院を転院し、

EPO製剤も中外のエポジンとキリンのエスポーの両方が投与されていました。

私は転院先の全ての病院を回り、事情を説明して、血清が残っていないか探してもらい、

保管されていた全ての血清サンプルを集めました。

放射性同位元素で標識したエポジンやEPO依存性細胞株など長年のEPO研究で蓄積してきた研究ツールを駆使して検査した結果、

間違いなく赤芽球癆発症直前から抗エポジン抗体ができていることか確認でき、３０日以内に副作用報告することができました。

育薬研究部が設立されずにEPO研究が途絶えてしまっていたら、このような迅速な副作用対応は不可能だったでしょう。

後日談ですが、最初に訪問したアンチ中外の先生は、誠心誠意検査して対応したところ、

中外製薬への不信感は解け、その後親しくお付き合い頂ける関係になったそうです。

苦難は幸福の門ですね。

こんにちは。純炭社長＠糖質制限中の樋口です。

カテゴリ「理系研究職の生き方」では

沼津東高校で行った「職業を知るセミナー」の内容や

生徒さんからの質問＋私自身の研究者としての経験を書き綴っています。

生徒さんから「研究テーマはどうやって見つけるのですか？」という質問がありましたが、

大学や入社したばかりの企業研究者は教授や上司から研究テーマが与えられます。

一方、研究者として独り立ちするころ（30歳以降）になると自分で研究テーマを探すことになります。

社会的ニーズがあること、他人がやっていないことを考える訳ですが、企業研究者としては（一応）利益も考えなくてはなりません。

市場調査を行い患者数や既存薬の売り上げを調べ、

既存薬の市場満足度（1日の投薬回数や効果が出る人の割合、飲みやすさ、注射時の痛みなど）なども調べます。

臨床試験のやりやすさも考えなくてはなりません。

例えば、血液透析に入るのを予防するような薬は

長期間患者さんを観察しなければならないので時間も費用も掛かり難しい臨床試験になってしまいます。

創薬（新薬を作る）と育薬（既存製品を育てる）の兼務として研究職に復帰した私は、二つの研究テーマを考えました。

１）創薬はEPO（赤血球を作る薬）と同じ作用を持つ経口薬を作ること。

２）育薬はEPOを注射しても赤血球が増えてこない症例の原因究明をすること。

当時、EPOで赤血球を作る実験系を利用して細胞内部のシグナル伝達や遺伝子発現の様子が活発に研究されていました。

そこで分かったのは、EPOは細胞の外側に突き出しているEPOの受容体（EPOと結合するタンパク質）2個と結合しないと赤血球は出来ないということです。

1個のEPOに2個の受容体が結合することがきっかけとなって細胞の中に「赤血球になれ！」という命令が伝わるのです。

EPOは受容体を2量体化するために存在するのだったら、EPOを使わないで受容体を2量体化させられないか？

とスタッフ部門で悶々としながら考えていました。

しかし、研究担当役員から言われた一言は「そんなこと本当に出来ると思っているのか？」

まあ、アイデアが斬新であればあるほど他人にはうさんくさく聞こえるものです。

ところが、私が研究職に復帰した約1カ月後に私のコンセプトを見事に証明してくれる論文がサイエンス誌に掲載されたのです。

アメリカのaffymaxというベンチャー企業がEPO受容体に結合する14アミノ酸からなるペプチドを発見しました。

それを2量体化して細胞にふりかけたところ、EPO受容体同士が2個のペプチドでつながれて赤血球を作るシグナルが発せられたのです。

画期的な発見でしたがペプチドは消化酵素で分解されてしまうので経口薬にはなりません。

注射薬として開発するのは（既にEPOの注射薬が販売されているので）意味がありません。

私は低分子化合物の中からEPO受容体を2量体化させる物質を探し出そうと考えていました。

そこで、遺伝子組み換えでEPO受容体の細胞外領域（水に溶けるEPO受容体）を作製し、

片方を放射性同位元素でラベルし、もう片方は放射線を受けると光を発するビーズに結合させて、

簡単に受容体の2量体化を測定できる実験系を作ったのです。

こんにちは。

純炭社長＠糖質制限中の樋口です。

中外製薬は他社にないユニークな薬が多いのですが、製品改良が下手なため、

せっかく開拓した市場を失ってしまったり他社に奪われてしまうことが多かったのです。

武田など大手は最初に発売した薬の売上が下がってくると、

製剤改良で1日1回で済む類似薬を出して市場を守る戦略（ライフサイクルマネジメント）が得意でした。
なぜ、中外は薬を出したら出しっぱなしにしてしまうのか？

薬を出したことのある研究者が全く別のテーマに移ったり、研究現場から移動させられてしまうからなのです。
そこで、既存製品の改良や、医師との臨床研究を通じて営業（MR）と一緒に医療現場を回る研究者を育成する

製品育成研究所の設立を企画しました。

研究所や営業本部のトップを説得して回ったところ、簡単には進まないだろうと思っていた予想を裏切りとんとん拍子で話が進み、

1996年7月には営業本部の中に製品育成研究部（今の育薬研究部）が出来てしまいました（驚）。

なぜ研究本部ではなく営業本部なのか？

それは研究職を営業的に活用しようと思ったからです。

製薬会社の営業はMR（エムアール）と呼ばれ、医師に自社製品の情報を届けるのが仕事です。

薬を直接販売することや価格交渉することは有りません。（医療機関への薬の販売は医薬品卸会社が行います）

情報を届けると言っても毎日違う情報を届けられるわけがありません。

医師との良好な関係を築くために過度の接待やサービスが蔓延していた時期もありました。

しかし、医師と製薬会社の癒着が問題となり接待やサービスが業界自主規制で縮小していく中で、どうやって他社との差別化を図るのか？

そこに研究職の新しい使い方があると考えていました。

研究所に籠って実験をしているのが優秀な研究職という風潮がありましたが、それでは臨床ニーズは掴めません。

尚且つ、医師側も毎回同じパンフレットを持ってくるMRよりも研究職の人間と話したい、一緒に研究したい、

自分の研究を手伝ってほしいというニーズがあるのです。

医師に好かれるMRは「優秀な研究職を連れてきてくれるMR」という話も後に聞きました。

製薬会社には学術という部署があります。

学術部は元研究職が多く、論文を読んでMRや医師向けの情報を発信する部署ですが、研究機能は有りません。

ですからどうしても耳学問だけになってしまいます。

自社オリジナルな情報発信や研究のお手伝いなどは出来ません。

私が作りたかったのは研究機能を持った学術部だったので、営業本部の中に設置されたのは狙い通りでした。

1997年7月、私は創薬探索部門と育薬部門の兼務として研究職に復帰することができました。

こんにちは。
純炭社長＠糖質制限中の樋口です。

TPO研究でキリンビールに完敗した私は研究職からスタッフ部門に移動させられました。

製薬会社の研究所には様々な部門があります。

・新薬開発も最も上流にあたる探索部門
・製剤化の研究をする部門
・薬物動態を研究する部門
・安全性を研究する部門
・製造プロセスを研究する部門

実際に手を動かして研究する研究職以外にも、

・総務（給与や勤務管理、採用、購買など）
・実験動物の飼育管理部門
・研究管理
・知的財産（特許）

などのフタッフ部門があります。
血小板を増やすトロンボポエチン(TPO)研究でキリンビールに完敗した結果、
血液グループは解体され、私は研究管理を行う創薬企画推進部への転属を命じられました。

1995年1月1日付、35歳の時でした（その数日後に阪神淡路大震災が起きる）

この人事には抵抗しました。

担当部長に直訴して取消しを画策しましたが、
一旦公になってしまった人事は取り消せないという（大会社にありがちな）論理で、
泣く泣く研究現場を離れました。

研究管理スタッフの仕事は研究職のお手伝いです。

市場調査や他社の開発状況を調べて研究職にフィードバックしたり、
大学との共同研究契約の締結を行ったり、
特許出願のお手伝いをしたり・・・・
私が最も嫌いな仕事でした。

うつうつした気分のまま転職も考えましたが、
「いや、転職を考える前に社内に自分の居場所を作ってやろう！」
と決意したのです。